Той е един от секссимволите на 80-те години - има пет деца, четири съпруги и "Златен глобус"
©
В края на 60-те години посещава университета на Канзас в град Лорънс. По това време е член на психеделичната рок група "Хорсес“. Джонсън учи драма в "Америкън Консерватори Тийтър“ в Сан Франциско. Първата му главна роля е през 1969 г. в лосанджелизката сценична постановка – Fortune and Men's Eyes. Едни от най-известните филми, в които участва са: "Харлей Дейвидсън и Марлборо Мен", "Рай", "Роден вчера", "Фатален грях" и "Тенекиената купа". През март 2001 Дон приключва с ролята си и продуцирането на сериала "Неш Бриджис", който е на върха на класацията в продължение на шест години. Като продължение на участието му в комедията в "Когато си в Рим", той се снима заедно с Ник Суардсън и Адам Сандлър във филма "Роден да бъде звезда".
Дон Джонсън е имал четири съпруги в пет брака, два от които съвсем кратки. През 1972 г., при снимките на филма The Harrad Experiment, където има поддържаща роля, той се запознава с Мелани Грифит. Мелани тогава е 14-годишна. Двамата започват четиригодишна любовна афера, която приключва със сключването на брак през 1976 г., продължил по-малко от година. Повече от десетилетие по-късно, през 1989 г., те отново сключват брак, продължил до 1996 г. Дъщеря им Дакота Джонсън е родена през 1989 година.
В продължение на четири години от 1981 година живее с Пати Д`Арбанвил. От нея той има син – Джеси Уейн, който е роден през 1982 г. В края на 80-те години години има връзка с Барбара Стрейзънд. Двамата правят песента "Till I Loved You“, издадена като сингъл през 1988 година. През 1999 г. се жени за бившата детска учителка Кели Фледжър. Двамата имат дъщеря – Атертън Грейс, както и две момчета - Джаспър и Дийкън.